引言

• 法国跨组指南简介
  • 发布时间：2023年7月
  • 发布网站：法国胃肠病学会SNFGE网站（www.tncd.org）
  • 编写委员会：多学科委员会，来自多个参与壶腹肿瘤患者管理的学会
  • 推荐等级：分A、B、C三类

一般考虑

定义

• 指南聚焦上皮病变，使用“壶腹腺瘤（AA）”和“壶腹癌（AC）”术语，“壶腹瘤”不准确，应替换为“壶腹腺瘤”（AA）和“壶腹癌”（AC）
• 分期采用2017年第8版AJCC分类

流行病学与相关疾病

• 发病率：罕见，年发病率为0.59/10万，随时间略有增加
• 人群特征：主要发生于50岁后，男性居多
• 遗传综合征
  • 家族性腺瘤性息肉病（FAP）：与AT关联最常见，FAP患者十二指肠评估可从12-15岁开始，FAP AA多为良性，AA＜1cm可监测，＞1cm应内镜切除，必要时行胰十二指肠切除术；FAP患者AA > 1 cm且十二指肠累及“Spigelman高”时，胰十二指肠切除术是参考手术
  • Lynch综合征：患病率低，林奇综合征中壶腹病变少见
  • 其他综合征：数据稀少

组织学和分子特征

• 解剖复杂性：壶腹涉及3种上皮（十二指肠黏膜、胰管和胆管上皮），诊断和表型确定具挑战性
• AJCC分类：2017年第8版AJCC分类定义pT1a和pT1b AC，为淋巴结风险评估重要阈值
• 亚型分类：分为肠型（INT）、胰胆管型（PB）和混合型（MT），有助于评估预后和复发风险
• 免疫染色：CDX2、MUC1、MUC2、CK20可辅助区分亚型
• 错配修复（MMR）蛋白表达：dMMR肿瘤可能提示Lynch综合征，dMMR AC可考虑免疫检查点抑制剂治疗

病理报告建议

• AA：内镜和病理报告需明确腺瘤大小、十二指肠受累情况、切缘情况和异型增生程度
• AC：影像和病理报告需明确TNM分类、切缘情况、分化程度、病理亚型、淋巴血管或神经周围受累情况、肿瘤出芽和免疫组化结果
• 选项：可选择检测MSI状态（MMR蛋白免疫组化）；晚期AC可进行分子筛查

诊断和治疗前检查

肿瘤标志物

• AA：不推荐检测CEA和CA19.9血清水平（专家共识）
• AC：CEA和CA19.9血清水平检测对预后评估、治疗疗效监测、检测残留疾病或复发有用（C级）

初始内镜检查

• 内镜评估：包括食管胃十二指肠镜、侧视十二指肠镜，必要时用透明帽，推荐活检，考虑病史，有疑问时6-12周后复查
• 内镜超声（EUS）：评估肿瘤分期，准确性较好，初始内镜超声（EUS）诊断评估肿瘤分期必要，黄疸且早期肿瘤时EUS可实现直接内镜乳头切除术
• 内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：EUS不确定时，可确定肿瘤在胆管的范围
• 结肠镜检查：特定情况下可考虑，如有家族息肉或FAP或林奇综合征、十二指肠腺瘤、dMMR/MSI-高AT或AC、常见结直肠疾病警报症状时进行结肠镜检查排除结直肠息肉

形态学和核医学成像

• AA：内镜评估足够，术前MRI可评估导管解剖，必要时MRI评估导管解剖
• AC：术前需行对比增强胸腹部CT扫描和肝脏MRI，排除肝转移，不推荐常规PET检查；手术前必须进行基线对比增强胸腹部盆腔CT扫描，推荐手术前肝脏MRI排除肝转移，不推荐系统性18FDG-PET，但在怀疑其他器官可疑病变或远处转移淋巴结时有用

初始诊断建议

• 推荐：食管胃十二指肠镜检查±十二指肠镜活检、EUS评估；AA不推荐CT扫描和MRI成像；AC诊断时进行对比增强胸腹部盆腔CT扫描，手术前进行肝脏MRI排除肝转移，有明显转移时不推荐MRI或18FDG-PET
• 选择：特定情况下行结肠镜检查和PET检查；有家族息肉或FAP或林奇综合征、十二指肠腺瘤、dMMR/MSI-高AT或AC、常见结直肠疾病警报症状时进行结肠镜检查排除结直肠息肉；CT扫描或MRI不清楚且怀疑转移时进行18FDG-PET检查

AA和局限性AC的管理

内镜或手术治疗的依据/原理

• AA：内镜乳头切除术可治愈RO切除的AA，不适合内镜切除时可考虑手术乳头切除术；内镜乳头切除术适用于可实现R0切除的情况，否则考虑手术乳头切除术；R1内镜切除且不适合挽救手术时，内镜胆道射频消融可作为选择
• AC：pT1a以上或有不良组织学特征时，适合的患者需行胰十二指肠切除术；pT1a以上或有组织学不良特征或R1切除且手术乳头切除术无法处理或初始评估有淋巴结累及，适合患者需进行胰十二指肠切除术

推荐管理方案

• 推荐
  • 监测：FAP患者AA＜1cm且低级别异型增生
  • 内镜乳头切除术：无胆管或胰腺受累的AA、RO切除的pTis和AC、胆道或胰腺累及 < 1 cm且R0切除的AA、FAP患者可内镜处理十二指肠累及的AA > 1 cm或高级别异型增生、pTis和R0 AC
  • 手术乳头切除术：AA＞3cm、有内镜切除禁忌证等情况；AA内镜整块切除有技术禁忌、内镜不可切除的胆道或胰管累及、R1内镜切除、内镜切除后局部复发且内镜再切除无法处理
  • 胰十二指肠切除术：pT1b及以上AC、pT1a有不良特征的AC；pT1b或更高阶段AC、pT1a AC有不良特征、FAP患者内镜无法处理十二指肠累及的AA
• 选择
  • 内镜乳头切除术后不适合手术患者的胆管射频消融；不适合手术的患者内镜乳头切除术后内镜胆道射频消融根除残留AA（C级）
  • 不确定肿瘤性质或T分期时的乳头切除术；壶腹肿瘤性质或T分期评估不明确时进行乳头切除术以确定进一步治疗；pT1a AC且R0切除无不良特征且不适合胰十二指肠切除术进行乳头切除术

辅助化疗

辅助化疗的依据/原理

• 数据有限，但AC复发率高、预后差，可考虑辅助化疗
• 两项随机研究支持辅助单药治疗，但标准较弱；两项随机研究探索AC辅助化疗，但结果解释困难
• 高危AC辅助化疗可能有益

推荐

• 适合复发高危患者（pT3/T4、pN+、低分化或R1 AC），严格管理毒性
• 6个月辅助单药治疗（吉西他滨、简化LV5FU2或卡培他滨）证据等级最高，为标准治疗
• 化疗方案选择可参考组织学亚型
• 高危复发的AC（pT3/T4、pN+、R1、低分化AC、胰胆分化）可进行6个月多药化疗（肠型用CAPOX/FOLFOX，胰胆或混合型用mFOLFIRINOX）

选项

• pT1-T2 N0 AC：低风险者建议单纯监测，不进行辅助化疗
• 高危切除AC可考虑6个月多药化疗：INT亚型首选FOLFOX或CAPOX；PB和MT亚型首选mFOLFIRINOX（伊立替康150 mg/㎡²）
• 可考虑辅助单药化疗（吉西他滨、5FU）

辅助放疗

• 不推荐辅助放化疗；不推荐对切除的AC进行放化疗辅助治疗

局部晚期和转移性AC的管理

胆道引流

• 适应证与胰胆管肿瘤相同；指征与胰胆肿瘤相同：有症状的胆汁淤积、姑息化疗前、预期寿命>3个月

一线化疗

一线化疗方案选择

• 前瞻性数据少，难以得出选择一线化疗方案的明确结论
• CAPOX方案治疗25例转移性患者，客观缓解率50%，中位无进展生存期9.4个月，中位总生存期15.5个月
• 类比胰腺癌，FOLFIRINOX、吉西他滨、吉西他滨+顺铂可作为治疗晚期和转移性AC的有效选择
• dMMR/MSI-高AC，ICI可能是首选一线治疗

推荐和选项

• 推荐：无
• 选项：dMMR AC，ICI可能是首选，细胞毒性化疗是其他最佳选择；pMMR AC，一线化疗根据一般情况和亚型选择（INT亚型：CAPOX、mFOLFOX6、无推注FOLFIRINOX、FOLFIRI（奥沙利铂禁忌时）、5FU（奥沙利铂禁忌时）；PB或MT亚型：无推注改良FOLFIRINOX、吉西他滨±顺铂）；ECOGPS > 2患者进行最佳支持治疗

一线后化疗

一线后化疗方案

• 数据不足，建议保留给一般情况良好的患者
• 可基于5FU、伊立替康、吉西他滨或紫杉烷，考虑一线治疗情况
• 可进行分子筛查，但可靶向分子改变少见

推荐和选项

• 推荐：无
• 选项：dMMR/MSI-H AC，一线未使用时，ICI是有效选择（C级）；Her2阳性AC，FOLFOX或5FU和抗Her2治疗；FGFR2易位，FGFR2抑制剂；有NTRK融合的AC，拉罗替尼或恩曲替尼；其他AC，根据一线治疗选择单药或多药化疗，或最佳支持治疗

初始治疗后的监测/随访

• 建议临床和影像学随访5年
• 切除AA的内镜随访
  • 复发率12%，中位复发时间14个月
  • 推荐内镜监测，按特定时间间隔进行；建议内镜监测，用高清十二指肠镜，对疤痕和异常部位活检，亚甲蓝染色内镜可提高检测率；ESGE指南建议术后3个月首次内镜检查，后续6、12个月及之后每年检查，共5年
• 手术AC的随访
  • 不推荐常规检测CEA或CA19.9；不建议常规检测CEA或CA19.9，有新症状或影像学评估复发存疑时有用
  • 推荐每6个月进行一次对比增强CT扫描，持续5年；建议每6个月进行增强CT扫描，共5年，以检测复发和讨论姑息化疗